Una investigación ha identificado una posible nueva vía para tratar el lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmune crónica en la que las defensas del organismo atacan por error a sus propios tejidos. El trabajo propone intervenir sobre una variante concreta del receptor de la prolactina, una hormona relacionada con la actividad de las células inmunitarias, para frenar los mecanismos que alimentan la enfermedad sin afectar de la misma manera a las células sanas.
El estudio, publicado en la revista Experimental & Molecular Medicine, demuestra que esta estrategia reduce distintas poblaciones de células inmunitarias implicadas en el lupus, disminuye señales moleculares relacionadas con la inflamación y evita la aparición de alteraciones en los glomérulos renales de ratones predispuestos a desarrollar la enfermedad. Los investigadores también observaron efectos favorables al aplicar la técnica a muestras de células sanguíneas de pacientes con lupus en el laboratorio.
La propuesta se centra en el receptor de la prolactina (PRLR), una proteína presente en distintas células y que puede adoptar varias formas, conocidas como isoformas. Los científicos observaron que, en las células inmunitarias de personas con lupus, aumenta la proporción de la variante larga del receptor frente a las variantes cortas. Ese desequilibrio parece contribuir a la aparición y mantenimiento de comportamientos autoinmunes.
La prolactina ya se había relacionado anteriormente con una mayor actividad del lupus. Sin embargo, reducir la producción de esta hormona no siempre permite controlar todos sus efectos, entre otras razones porque también puede producirse fuera de la hipófisis, en determinados tejidos y células del sistema inmunitario. Por eso, el equipo decidió actuar directamente sobre el receptor y, más concretamente, sobre la variante larga.
Intervenir en una señal que activa las defensas
Para conseguirlo, los investigadores utilizaron un compuesto experimental denominado oligómero modulador del empalme. Esta molécula modifica el procesamiento del ARN mensajero, el paso que permite utilizar la información genética para fabricar proteínas. En concreto, impide que se incorpore una parte del material genético necesaria para producir la variante larga del receptor y, en determinadas células, favorece la expresión de las variantes cortas.
El objetivo es cambiar el equilibrio entre ambas formas del receptor y reducir así las señales que favorecen la respuesta autoinmune. Entre los efectos observados figura una disminución de la activación de STAT1, una proteína implicada en la transmisión de señales inflamatorias, así como de la expresión de genes relacionados con la respuesta al interferón de tipo I, una vía especialmente vinculada a la actividad del lupus.
El equipo trabajó con muestras de sangre de pacientes y donantes sanos y comprobó que, tras aplicar el compuesto durante tres días, disminuían determinadas características de las células inmunitarias asociadas a la enfermedad. Entre ellas, la activación de los linfocitos B, responsables de producir anticuerpos, incluidos los autoanticuerpos que pueden atacar estructuras del propio organismo.
Una de las ventajas que destacan los autores es que el tratamiento experimental no produjo un efecto negativo apreciable sobre las células inmunitarias de los donantes sanos. La intención es precisamente evitar el impacto generalizado sobre las defensas que puede acompañar a algunos tratamientos inmunosupresores actuales.
Menos alteraciones en los riñones de los ratones
La investigación también evaluó la estrategia en ratones con predisposición genética al lupus. Los animales recibieron el compuesto durante ocho semanas y, posteriormente, los investigadores analizaron sus células inmunitarias y el estado de sus riñones.
Los resultados mostraron una reducción de distintas poblaciones de linfocitos B vinculadas a la producción de autoanticuerpos y de señales moleculares relacionadas con la inflamación. Además, el tratamiento evitó la aparición de una alteración característica de la nefritis lúpica: el aumento anormal de la celularidad en los glomérulos, las estructuras microscópicas encargadas de filtrar la sangre en los riñones.
Esta observación es relevante porque la afectación renal constituye una de las complicaciones más importantes del lupus. En los animales tratados, el tamaño y la celularidad de los glomérulos se mantuvieron en niveles similares a los observados en ratones sanos. También se detectaron diferencias en algunos parámetros urinarios, aunque no todas alcanzaron significación estadística.
Los propios autores advierten de que los resultados todavía están lejos de demostrar que esta estrategia sea eficaz y segura en personas. El estudio no incluyó la administración del compuesto a pacientes: las muestras humanas se analizaron en el laboratorio y la evaluación del efecto sobre la enfermedad se realizó en modelos animales.
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