La exitosa historia de los fármacos para adelgazar está llena de ideas que no salieron adelante. El rimonabant se retiró del mercado por sus efectos psiquiátricos, la sibutramina por sus riesgos cardiovasculares y el dinitrofenol, que hacía arder la grasa en los años 30, podía matar por hipertermia. Los agonistas del GLP-1, como la semaglutida (Ozempic, Wegovy) o la tirzepatida (Mounjaro), cambiaron esa historia y hoy los usan entre 15 y 20 millones de personas en el mundo. Pero ahora, la carrera por superarlos está desempolvando algunas de aquellas ideas primigenias que en su momento no funcionaron.
Es una de las paradojas que recoge Matthias Blüher, endocrino de la Universidad de Leipzig (Alemania), en una revisión de estudios que publica este jueves la revista Science dentro de un número especial sobre estos fármacos. Blüher repasa lo que viene después y deja una conclusión clara: el objetivo ya no es solo que los pacientes pesen menos, sino que estén más sanos.
Más eficacia, más efectos secundarios
El listón actual está alto. La semaglutida logra de media una pérdida de peso de alrededor del 15%, y en el ensayo SELECT, realizado en 2023 en más de 17.000 pacientes, redujo un 20% los eventos cardiovasculares graves. La tirzepatida ronda el 20%. El siguiente escalón es el retatrutide, de Eli Lilly, que actúa a la vez sobre tres receptores hormonales (GLP-1, GIP y glucagón) y ha conseguido una pérdida de casi el 30% con la dosis más alta en un ensayo de fase 3, la recta final de un medicamento experimental. Eso lo acerca a la cirugía bariátrica, el tratamiento más eficaz, que supera el 30% de media a 20 años.
Pero la eficacia se paga. Un metaanálisis de 262 ensayos con casi 100.000 participantes, que cita Blüher, concluye que los fármacos que más adelgazan son también los que más efectos secundarios causan, sobre todo náuseas, vómitos, fatiga y pérdida de masa muscular, y los que más abandonos provocan. Por eso buena parte de la investigación busca ahora tolerancia, no solo kilos. Hay compuestos que combinan el GLP-1 con la amilina, otra hormona de la saciedad, como CagriSema (Novo Nordisk) o la eloralintida (Lilly), ya en fase 3.
Adelgazar sin perder músculo
Otra prioridad es evitar la pérdida de la masa muscular, uno de los problemas principales de estos fármacos. El bimagrumab, un anticuerpo que bloquea las señales que frenan el crecimiento del músculo, redujo en torno a un 45% la masa grasa en combinación con la semaglutida, preservando la masa magra durante 72 semanas.
La comodidad es el tercer frente. Ya hay pastillas aprobadas, como la semaglutida oral o el orforglipron, que no necesitan inyecciones ni cadena de frío, lo que facilita su distribución. De hecho, el primer fármaco oral contra la obesidad, Wegovy, ha llegado esta misma semana a España en este formato. También se busca espaciar las inyecciones: el compuesto más avanzado para distanciar las dosis, el MariTide de Amgen, se inyecta una vez al mes, en lugar de una vez a la semana.
Entre las estrategias de los nuevos fármacos han reaparecido viejos conocidos de la industria. El monlunabant, de Novo Nordisk, actúa sobre el mismo receptor cannabinoide que el rimonabant y ha dado resultados alentadores en un ensayo de fase 2. Varios laboratorios exploran desacopladores mitocondriales, es decir, moléculas que obligan a las células a quemar energía sin producir trabajo útil, la misma lógica del dinitrofenol, aunque con versiones más selectivas que por ahora solo se han probado en animales. El estudio advierte de que, como los circuitos cerebrales del apetito también regulan la emoción y la recompensa, actuar sobre ellos puede provocar depresión, ansiedad o ideación suicida.
También hay conceptos completamente nuevos. Uno es el del caballo de Troya: usar la molécula del GLP-1 como vehículo para introducir otros fármacos solo en las células que tienen su receptor. En ratones, ya ha corregido la obesidad y la diabetes.
Y queda el problema que ningún fármaco ha resuelto: al dejar el tratamiento, el peso vuelve. Otra revisión en el mismo número de Science, de Karima Drareni y Patrick Seale (Universidad de Pensilvania), recuerda que la grasa conserva una especie de memoria de la obesidad. Al adelgazar, las células grasas se encogen, pero el tejido mantiene alteraciones epigenéticas, inmunitarias y fibróticas que podrían facilitar el efecto rebote.
Dos velocidades
La nueva generación llega mientras la anterior se está abaratando en parte del mundo. La patente principal de la semaglutida caducó en marzo en países como India, Brasil o Canadá. En India, los genéricos ya se venden desde unos 14 dólares al mes. En la Unión Europea, unos certificados complementarios de protección (prórrogas de hasta cinco años que se conceden para compensar el tiempo que el fármaco pasó en ensayos y en trámites de aprobación), alargan la exclusividad, y los genéricos no llegarán a España hasta 2031.
En otro análisis del mismo número, Kenneth Shadlen (London School of Economics) y Olivier Wouters (Universidad Brown) alertan de un mercado a dos velocidades. Hay más de 170 fármacos en desarrollo y estarán protegidos hasta bien entrada la década de 2030, de modo que los países pobres podrían quedarse con la semaglutida barata mientras los ricos usan lo último.
Los autores proponen que las compañías licencien pronto y a muchos países sus nuevos fármacos, incluso mientras todavía están en ensayos, para que los fabricantes de genéricos tengan tiempo de preparar la producción. Medicines Patent Pool, una organización respaldada por la ONU que nació para abaratar los tratamientos contra el VIH, ya ha incluido la semaglutida, la tirzepatida y el orforglipron entre sus prioridades, y tiene al retatrutide en su lista de vigilancia aunque ningún regulador lo ha aprobado. Pero abaratar no basta. La semaglutida es un péptido difícil de fabricar, y la empresa india Dr. Reddy’s, que planeaba venderla en 87 países, tuvo que paralizar la producción por impurezas. La obesidad tampoco cuenta con la financiación de donantes que tuvo el VIH, y la OMS solo incluye estos fármacos en su lista de medicamentos esenciales para la diabetes, no para la obesidad. Incluso si fueran gratis, concluyen los autores, muchos países necesitarían dinero para distribuirlos y administrarlos durante un tratamiento que suele ser crónico.
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